Moderna的下一步行动是使用mRNA对抗流感、寨卡病毒、艾滋病和癌症
本文节选自《Moderna’s Next Act Is Using mRNA vs. Flu, Zika, HIV, and Cancer》。由于水平有限，详细内容，请参考原文。
图片来源：https://www.gavi.org/
这家生物技术公司的市值已经达到1,000亿美元。但在COVID-19之后，挑战将变得更大。
一年前，Moderna Inc.还是一家未盈利的公司，没有上市产品，有一项虽有前途但完全未经过验证的技术。该公司的任何一种实验性药物和疫苗都没有进行过大规模试验。当时，对于即将进入III期临床试验的基于mRNA的COVID-19疫苗能否与更传统也更成熟的疫苗技术相对抗，专家们意见不一。
今年，Moderna将能提供10亿剂COVID疫苗，带来190亿美元的收入。它已成为少有的没有被更大、更成熟的公司吞并或分享利润而获得巨大成功的生物技术公司。它的市值在7月14日首次达到1,000亿美元，超过了像阿司匹林的发明者德国拜耳这样的中坚企业，以及比它早30年成立的生物技术同行Biogen。
Moderna及其主要mRNA竞争对手 (辉瑞和BioNTech SE之间的合作伙伴) 开发疫苗的速度为结束这场大流行的斗争作出了重大贡献。由于有效性高、供应稳定、没有严重的安全恐慌 (官员们正在仔细监测少年和青壮年中罕见的心脏炎症病例)，mRNA疫苗已经成为首选疫苗，至少在能够接种的国家是这样。
但对Moderna首席执行官Stéphane Bancel来说，COVID-19疫苗只是一个开始。长期以来，他一直承诺，如果mRNA起作用，将催生一个巨大的新产业，能够治疗从心脏病、癌症到罕见的遗传性疾病等的几乎所有疾病。Moderna对上述三类都进行了试验，Bancel说，他的公司也可以成为主要的疫苗制造商，为尼帕病毒和寨卡病毒等新兴病毒以及更知名、更难对付的病原体(如艾滋病毒)开发疫苗。
在过去的40年里，已经发现了50多种新的人类病毒，但只有三种有获批的疫苗。Bancel认为这是一个机会。“我们将彻底颠覆疫苗市场，”他在5月底在Moderna位于马萨诸塞州剑桥市的总部接受采访时表示，其位于麻省理工学院校区北部的一栋10层楼高的大楼里。瑞士制药商诺华(Novartis AG)的实验室就在附近的一栋大楼里，辉瑞(Pfizer)和默克(Merck & Co.)的办公室就在几个街区之外。
现年48岁的Bancel穿着一件熨烫过的蓝色衬衫、深蓝色牛仔裤和一条黑色Hermès腰带。作为一名狂热的跑步爱好者，他本人看起来甚至比他频繁出席虚拟会议时还要健壮。在采访过程中，他反复站起来，在白板上绘制COVID疫情可能演变的图表。其中一张图表预测了季节性波动，虽然每年都在减少，但仍然意义重大。另一项研究预测，随着时间的推移，疫苗的有效性可能会下降，像他这样在开始时就注射将处于最佳位置，但会逐渐下降。这一结论与Moderna的商业前景恰好吻合：各国可能希望尽快储备强化疫苗。“我母亲72岁了，她得了白血病，”他说。“我不想让她在没有加强剂的情况下度过秋季。”
图片来源：https://theasianpost.co.uk/
该公司有10种病毒的疫苗正在或即将进行人体试验。其中包括三种正在进行中期试验的COVID-19强化疫苗，一种季节性流感疫苗，后者于7月开始了首次人体研究，以及定于今年晚些时候开始临床研究的艾滋病毒疫苗。除COVID疫苗外，最有效的产品是对抗巨细胞病毒的疫苗，这是一种通过体液传播的普遍存在的病毒，是导致出生缺陷的常见原因; 今年将在育龄妇女中进行III期试验。从长远来看，Moderna的目标是开发一种年度超级疫苗，可以抑制多种呼吸道疾病，包括COVID、流感和其它疾病。Bancel说:“我们的目标是，每年8月或9月，在你当地的CVS或全科医生那里，通过一针注射给你提供多个mRNA。”
现在，困难的部分来了：在实现这一承诺的同时，如何保持领先地位，因为几乎世界上所有其它疫苗公司都在迅速投资mRNA。在未来，Moderna将不会有大流行来突出mRNA相对于旧技术最明显的优势 - 速度和灵活性。未来的疫苗和药物通常必须通过美国食品和药物管理局(FDA)的正常审批程序，这意味着需要更长的时间来收集数据以及6-10个月的审查时间。这一时限将为使用mRNA的竞争对手和旧技术提供竞争空间。
辉瑞与其合作伙伴BioNTech已经成为mRNA制造的巨头，预计今年将生产30亿剂; 到目前为止，它还主导着mRNA疫苗的国外分销。另一种疫苗来自德国的CureVac，它采用了一种不同的方法来制造mRNA，在6月份公布的III期试验数据中，结果显示只有48%的有效性，但来自中国沃森生物(Walvax Biotechnology Co.)的另一种疫苗很快将在七个国家开始III期试验。
更成熟的技术也在重新崛起。6月14日，NovavaxInc.表示，在美国和墨西哥进行的一项近3万人的试验中，其重组蛋白疫苗的有效性为90%，且副作用相对较少，与最好的mRNA疫苗的效果差不多。疫苗巨头赛诺菲(Sanofi)和葛兰素史克(GlaxoSmithKline)基于蛋白质的疫苗正处于III期临床试验，有望在今年年底上市。
SVB Leerink LLC的分析师Mani Foroohar称，Moderna在COVID疫苗方面的成就“确实令人惊叹”。但他也表示，这类疫苗是否对其它病毒性疾病有明显的疗效优势还远远不能确定。此外，这项技术在治疗癌症等非传染性疾病方面能发挥多大作用还不得而知。因此，尽管公众的期望是无限的，他说，“收入机会不是无限的。”
对Bancel和其他投资于微小的RNA链的人来说，答案在于速度和适应性这两个关键优势。mRNA疫苗的核心是一种模块化技术; 它们递送遗传密码，告诉细胞如何制造诱导免疫反应的病毒蛋白质，细胞就从那里开始做工作。现在，Moderna已经开始盈利，并坐拥近80亿美元的现金。根据彭博亿万富翁指数显示，Bancel自己的股份，包括期权，价值约70亿美元。Moderna可以通过简单地改变放入mRNA中的遗传密码，迅速而激进地进入许多新的应用领域。例如，虽然Moderna的疫苗似乎很好地抵御了目前激增的delta突变株，但如果需要的话，该公司将突变加入疫苗是一个简单的过程。“我们不需要引进新技术或新工艺，”Bancel说。“这完全就是一回事。”
十年前，当Bancel辞去法国诊断公司BioMérieux SA的高层职位，成为Moderna的第二名员工时 (Moderna的名字是“modified”和“RNA”的结合)，mRNA可能在医学上有用的想法是相当超前的。当时，这种将用于蛋白质合成的信息从细胞核DNA传递到合适腔室的分子在科学家中以脆弱和难以研究而闻名。当mRNA被人工注入人体时，免疫系统将其识别为一种威胁并攻击它。而且，因为mRNA的功能是暂时的，遍及全身的酶可以将其分解。对于一种药物或疫苗来说，这两个特点都不是想要的结果。
从2005年开始，宾夕法尼亚大学的两名研究人员，Katalin Karikó和Drew Weissman，设法对mRNA进行了轻微的修改，使其在体内产生的免疫反应更少。这一发现在当时几乎没有得到认可，但它最终被证明是一个关键的进步。(Katalin于2013年离开宾夕法尼亚大学加入BioNTech。) 2010年，在风险投资公司Flagship Pioneering的资助下，哈佛大学(Harvard)和麻省理工学院(MIT)的三位科学家采纳了这个想法，创立了Moderna，并在第二年将Bancel引入了这家公司。Moderna和BioNTech后来从宾州大学获得了这项技术的授权。
Bancel回忆说，在他换工作之前，他曾告诉他的妻子，mRNA的概念有5%的机会成功，但如果成功了，那将是巨大的成功。当Bancel第二年向Moderna现任总裁Stephen Hoge“推销”公司时，Hoge说，他的反应是:“他要么聪明，要么疯了。”Hoge当时是麦肯锡(McKinsey & Co.)的合伙人，拥有医学学位，他想做一些更有社会影响力的事情。他慢慢地接受了Bancel的观点，即mRNA疗法如果有效，“将真正改变医学。”
“聪明的国家会说，‘我宁愿早两个月，也不愿晚两个月’”
mRNA疫苗背后的概念很简单。当疫苗将这些蛋白质制造指令带到细胞中时，它们有效地将细胞变成了自己的微型疫苗工厂。这使得开发人员可以简化通常繁琐的制造过程。例如，许多流感疫苗是在鸡胚中制成的，而即使是较新的基因工程疫苗，也需要在活细胞中培养病毒蛋白。绕过这些步骤，mRNA疫苗制造商可以相当迅速地改变策略。对他们来说，制造涉及多种病毒蛋白质的复杂疫苗似乎也相对容易得多。
美国国家过敏和传染病研究所(Niaid)疫苗研究中心副主任Barney Graham说:“mRNA的所有东西都更简单。”该研究所的实验室自2017年以来就与Moderna正式合作。“对我来说，制造尽可能简单的疫苗才是未来的方向。”Graham说，像mRNA疫苗这样的基于基因的疫苗特别适合于对抗病毒，因为它们似乎很擅长制造所谓的杀伤T细胞，摧毁受病毒感染的细胞。
在Moderna能够创造一种基于mRNA的产品之前，它必须解决如何保护这种分子不受身体防御系统破坏的问题。通过修饰RNA，宾夕法尼亚大学的研究人员已经找到了抑制其诱导一触即发的免疫反应的方法，但如果它在到达细胞之前被酶分解，他们的方法将是无用的。解决这个问题的关键是在mRNA分子周围增加保护性脂质纳米颗粒 - 本质上是制造“含有少量RNA和脂质的混合球”，Kerry Benenato说，他是一名化学家，2014年离开阿斯利康加入Moderna。
Moderna在2013年开始研究这种方法时，主要是在较小的RNA分子类型上进行试验，人们担心会有副作用。“人们已经认定它们是有毒的，”Hoge说。纳米颗粒含有人造脂肪，在早期的开发过程中，一些脂质易于在细胞中积累，随着时间的推移积聚起来，可能会导致肝脏损伤或其它副作用。
Benenato的任务是设计出能够安全有效地将mRNA带入细胞，释放有效载荷，然后迅速分解的纳米颗粒。当她开始研究的时候，将纳米颗粒用于mRNA的化学过程还没有深入研究，几乎没有发表过科学论文来指导她。她和她的团队做了一次又一次的调整，确定了在不损害mRNA递送能力的情况下，提高耐受性的方法。到2015年，Moderna取得了突破，发现了一系列符合要求的脂质分子。Benenato回忆道:“然后就开始了比赛。”他们为这些制剂申请了专利，并开始将它们用于疫苗。
在早期，Moderna专注于治疗性产品，包括癌症、心脏病和其它“有利可图”的项目。随着Bancel意识到疫苗将是证明mRNA技术有效的最好方法后，公司的目标逐渐转向疫苗。“你只需要注射几剂就能刺激持久的免疫反应。”
2020年1月初，中国科学家公布了冠状病毒的RNA序列后，Moderna就开始与Graham在Niaid的团队合作，研发新型COVID疫苗。当月晚些时候，Bancel问他的生产主管，要怎样才能在2021年生产10亿剂疫苗。“他看着我，就像我疯了一样，”Bancel回忆道。Moderna工厂从未在一年内生产过超过10万剂的任何产品。美国政府同意为疫苗试验和最初的小规模生产支付9.55亿美元，但Bancel说，他最初无法说服任何国家为疫苗的大规模生产买单。Moderna在2020年5月的股票发行中为此筹集了13亿美元。此举让该公司得以跃上世界舞台，并为接下来的发展打下了基础。
图片来源：https://www.modernatx.com/
Moderna在波士顿郊区诺伍德（Norwood）的一家前宝丽来（Polaroid）工厂生产纳米颗粒和mRNA，那里距公司总部以南15英里。该厂于2018年7月投产，自11月以来一直昼夜不停地运转。与其说它是一家工厂，不如说它是一家科技初创公司和分子生物学实验室的结合体。数十名身穿便服的运营和质量控制工人占据着大楼前面一大片开放式办公桌。COVID-19疫苗是在洁净室内生产的，其中一些可以通过后面的玻璃板看到。去年12月的时候，这里有三间这样的洁净室，现在已经有九间了，还有六间计划在今年年底之前投入使用。每个车间大约有1000平方英尺，建造时采用了灵活性的概念，配有混合反应容器、层析仪器和其它装有轮子的设备，因此可以很容易地重新配置和布局。
这个过程始于Moderna从合同制造商那里获得的质粒DNA。这些质粒包含COVID-19刺突蛋白的基因信息。在一系列洁净室内，刺突蛋白DNA通过体外转录技术被合成为mRNA。
负责该基地的高级副总裁Scott Nickerson说，mRNA的解决方案可以在几小时内完成。然后需要几天的时间来纯化去除未反应的酶和其它外源性物质。之后，纯化后的mRNA进入独立的洁净室，在那里，工作人员再花几天时间将其与脂质纳米颗粒混合。最终产品被冷冻在无菌的生物工艺袋中，外面包裹一个保护性的外壳，然后用温控卡车运到位于印第安纳州布鲁明顿（Bloomington）的Catalent工厂。在这里，疫苗被稀释，装进小瓶，贴上标签，然后运输出去。当Moderna去年开始批量生产COVID-19疫苗时，整个过程耗时长达19天。现在，只需要10天就可以准备一批“货物”，运往Catalent。
去年5月，Moderna与龙沙集团(Lonza Group AG)签署了一份为期10年的协议，之后又进行了两次扩充，预计该公司在欧洲的大部分产品将在瑞士和荷兰的工厂生产。Moderna今年还与赛诺菲(Sanofi)、三星生物(Samsung Biologics)和赛默飞世尔科学(Thermo Fisher Scientific)达成了协议，以补充目前由Catalent和西班牙Laboratorios Farmacéuticos Rovi提供的小瓶灌装产能。随着越来越多的人口已接种疫苗，医生找不到足够的人来用完目前使用的大瓶疫苗，所以，提高所谓的“小瓶灌装产能”将变得很重要。目前大瓶疫苗的剂量在10到15剂之间。
Moderna今年的产量为8亿至10亿剂，仅相当于辉瑞和BioNTech产量的三分之一。Bancel说，在大流行开始时，辉瑞拥有“100多倍的人”，以及现有的工厂，它可以进行内部重组，以进行疫苗的生产。Moderna的员工数量自去年以来几乎翻了一番，达到1500人。明年，随着更大的产能和很大一部分的产出可能用于加强剂和使用更低剂量的儿童配方，该公司及其合作伙伴预计将生产多达30亿剂疫苗，接近辉瑞和BioNTech 2022年预计的40亿剂供应。如果Novavax达到了生产目标，赛诺菲基于蛋白质的疫苗也能发挥作用，强生和阿斯利康等公司解决生产瓶颈，明年的某个时候，全球可能会从极度缺乏新型COVID疫苗，转向“过于充裕”。
随着这种病毒在未来几年逐渐成为一种更易于控制的威胁，COVID-19疫苗的销售可能会下降 - 也许是急剧下降。晨星公司(Morningstar Inc.)分析师Karen Andersen说，这个市场今年可能在全球范围内达到720亿美元的峰值，到2022年将下滑至650亿美元，之后每年将暴跌至80亿美元。下滑的幅度将取决于有多少人需要加强剂，多久注射一次，以及Moderna、辉瑞和其它公司是否能够提高价格来弥补较小的市场。关于加强剂的科学研究仍然不确定 – 目前还不清楚多久注射一次，甚至不清楚是否需要大量注射。
Moderna有三种类型的加强剂在II期试验中，包括现有疫苗的低剂量版本，一种针对首次在南非发现的beta变异株的定制加强剂，还有一种产品结合了这两种疫苗。如果需要，可以加入更多的变异株。针对加强剂的过程比最初产品的速度还要快。设计工作于1月22日开始，Moderna最终更换了原来mRNA疫苗中的一些化学“字母”，这样它们就能对应beta变异株中的刺突蛋白。3天后开始生产，3月10日进行了第一次试验，总共只有47天，而原疫苗为65天。
Moderna已经在与美国政府讨论针对加强剂采购的协议，其中包括在2021年底和2022年初订购2亿剂疫苗。尽管对加强剂的需求还不确定，但Bancel的主张是，最好为病毒的进化做好准备。在6月初的一次投资者会议上，他告诉所有人，“聪明的国家正在说，‘我宁愿早两个月，而不是晚两个月。’”
除了COVID之外，Moderna的大多数实验性疫苗仍处于人体试验的早期阶段。一个例外是针对巨细胞病毒的产品。目前还没有针对这种病毒的疫苗，如果有效的话，这种疫苗可能会变成价值数十亿美元的产品。Moderna还计划在今年对另一种复杂病原体Epstein-Barr病毒的疫苗进行人体试验，这种病毒会导致单核细胞增多症。
流感是一个明显的目标，可以将其与COVID病毒加强剂结合起来，锁定在现有的年度市场中。辉瑞-BioNTech联盟也计划在今年晚些时候开始对流感疫苗进行试验，研究人员表示，他们希望这种mRNA疫苗可以改进现有的疫苗。根据专家对哪些毒株可能会传播的评估，现有疫苗有时必须提前6个月开始生产。理论上讲，mRNA疫苗所需的较短的准备时间可以让卫生官员更紧密地匹配流感病毒株，并在通常只有40%到60%的有效性上得以提高。“mRNA疫苗非常有可能比我们现在使用的基于鸡胚的疫苗更好，”约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的病毒学家Andrew Pekosz说。他补充称，更短的货期可能为整个过程“节省数月时间”。但他指出，如果mRNA流感疫苗变得更贵，而且只比旧疫苗稍微好一点，它是否有良好的经济理由，这是一个有待解决的问题。
Moderna还在针对一些没有疫苗的严重呼吸道病毒开发疫苗。这些病毒包括变性肺病毒(可能导致婴儿住院)和呼吸道合胞病毒，后者在美国每年导致超过17.5万名老年人住院，约5万名幼儿住院。在后一种情况下，Moderna的疫苗将与葛兰素史克和强生的疫苗展开竞争，后者利用了其它技术，并处于领先地位。
Hoge说，Moderna可以在一次注射中结合多达12种或更多的病毒株。他说，我们的目标是研制一种季节性疫苗，“消除我们所有人都可能患的大多数呼吸道病毒疾病。我们真正获得针对这些呼吸道病毒良好、广泛免疫的唯一方法是，让它像你的流感疫苗一样。”
为了实现这一愿景，Moderna必须迅速行动。竞争对手也正在大举投资追赶。赛诺菲在6月底表示，公司将每年投入4亿欧元(4.75亿美元)用于mRNA研究，专注于副作用小的稳定疫苗。由于未来不太可能出现紧急授权，诸如副作用和便利性等方面的考虑将成为新的重点。Moderna正在致力于消除COVID-19疫苗复杂的冷藏要求。未来的产品还必须找到减少因注射而产生的高疲劳、头痛和肌肉疼痛的方法。对于加强剂，该公司正在测试更低的剂量，这可能会有所帮助。
mRNA能在疫苗之外拓展到更大、更有利可图的治疗药物市场，其范围有多广仍有待观察。还有更多的技术障碍需要克服。例如，要治疗慢性疾病，公司必须证明他们能够将疗法递送到目标器官，并且，mRNA可以安全地使用。为了开发肿瘤疫苗，mRNA研究人员必须解决“指导”免疫系统区分特定肿瘤和健康细胞的棘手问题。以前的许多方法都失败了。
好消息是，mRNA的适应性也使它更容易被用于尝试多种可能性。据Bancel说，在几年内，Moderna可能会有60种药物和疫苗进入人体试验或接近试验阶段。如果按照他所希望的方式进行，mRNA将使发明疫苗和药物更像是发明软件。“我们对每种疫苗和药物使用相同的‘四个字母’的代码”，Bancel说。“我们可以以前所未有的速度扩大正在开发的产品数量。”
本文旨在知识共享，内容仅供学术交流研究，不构成任何商业建议。如涉侵权，请及时联系处理。
原文：R.Langreth, Moderna’s Next Act Is Using mRNA vs. Flu, Zika, HIV, and Cancer. https://www.bloomberg.com/
相关阅读